月29日是罕见病日，这一天的设立是为了提高我们对罕见疾病及其影响的认识。为了纪念这一值得注意的事件，我认为探讨罕见/孤儿药研发的神话和现实非常重要。

在过去，由于太复杂以及因投资回报率低而无法追求慈善事业的问题，生物制药公司常常回避罕见病的研究。他们并不是完全错误。由于试验招募困难、面临无数的未知风险、以及目标消费人群数量小的问题，从商业角度出发，孤儿药的研发并不具有吸引力。然而，随着近几年商业、经济和法规环境的变化，罕见病的研究对制药企业的吸引力增加。这些研究受到多种机制激励，包括快速路经计划（FTI）、减税、更长的市场独占期，以及有机会首次进入市场解决未满足的医疗需求。由于这些激励措施，罕见病的研究突飞猛进，几十种孤儿药获得批准，每年都会有成功的商业化案例。

　　过去两年中的每一年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗罕见病的孤儿药都多于其历史中的任何年份。在2014年，美国批准的新型新药中41%用于治疗罕见病，包括siltuximab （Sylvant）治疗卡斯尔曼病、miltefosine （Impavidov）治疗热带病形式的利什曼病。在2015年，这一比例上升至47%，45个新型新药中21个用于治疗罕疾病，包括Orkambia治疗囊性纤维化，以及dinutuximab （Unituxin）治疗儿科患者高危神经母细胞瘤。

　　尽管这些药的目标患者群体较小，但是潜在的商业价值依然可观。以肿瘤类孤儿药Rituxan为例，其收益率仅次于立普妥，预计总体收益将达到1500亿美元，其中大部分来源于罕见病适应症。这并不是个案，全球范围内孤儿药的销量到2020年预计将达到1780亿美元，其中多种药物达到重磅炸弹的级别。

　　还有许多未探索的研究方向有待开发。国立卫生研究院（NIH）数据显示，有约7000种罕见病影响着全球35000万人（美国定义影响范围小于200,000人的疾病称为罕见病）。这意味着，即便每年有几十种药物批准上市，也只是仅仅抓住了皮毛，需要做的还有很多。

    孤儿药研究的五大效益

　　尽管承认这些项目并不容易是很重要的，但是满足市场上未满足医疗需求底线的结果是大多数生物制药研发团队的圣杯。大多数罕见病都没有或者极少有治疗方法研发的条件，这意味着没有明确的研究路径，没有明确的结果测量方法。另外，招募也是一个挑战，因为这些患者群体小并且分布广泛。罕见病经常会影响儿童群体，这增加了许多情绪、后勤和法规挑战，包括在招募病人入组之前要求进行额外的毒理学试验证明治疗的安全性。最后，由于近几十年在生物标志物领域投入的资金不足，罕见病研究中用于识别试验患者和指导研究的生物标志物，不如常见疾病中的广泛。

　　但是孤儿药研发中有几个主流药物研发并不具备的优势。

　　1竞争小

　　由于疾病的治疗选择少或者没有，所以企业不需要证明自己的药与竞争者相比更好、更便宜、疗效更好，提高生命质量或预期寿命足以获得批准、高价政策和优惠报销。已经发现的罕见病，可能会竞争患者参与临床试验，也可能不会，在几个申办方同时希望研究药物的情况下，开发者正在寻求新药的跨公司合作，例如，“共享”安慰剂组。由于患者和医生经常迫切需要新的治疗方法，一旦孤儿药上市，营销成本会比较低，药品消耗也会比较快。

　　2财务激励

　　监管者想要制药公司继续研究，为此愿意作出努力降低成本。美国的孤儿药法案包括一些财务规定，包括为试验提供年底拨款资助，以及重大的税收减免政策。当患者群体不需要大样本研究时，他们也可以接受较小样本的试验，这进一步减少了试验经验的时间和成本。例如，Elaprase在完成96名患者的II期和III期试验之后，批准用于治疗亨特综合征。与非孤儿药相比，这些激励因素能够显著降低成本。欧洲也有相似的政策。

　　3加速监管路径

　　监管机构希望安全地加速未满足医疗市场需求的药品上市，他们正在创造快速发展路径，其中大多数药物至少符合一个加速计划。FDA提供快速路径流程，最终体现在对在研产品申办方的优先审评，以解决严重未满足的医疗需求。这意味着研究方能够更多的获得监管机构的反馈，递交的申请更快得到审查，审批过程减少数月。相似的，欧洲药品管理局（EMA）为未满足医疗市场需求的药品提供自适应路径和加速审批。这些项目应用于特殊患者人群的审批，允许申办方在批准后数据收集过程中扩大患者人群或者减小初始患者人群的不确定性。在这一项目的前10个月中，EMA收到了34份自适应路径试点申请，其中包括12个孤儿药。尽管指定孤儿药并不意味着降低监管要求，但是一般而言，监管机构更容易接受孤儿药的非标准方法。

　　4更长的市场独占期

　　为帮助孤儿药研究获得更大的投资回报，FDA批准7年孤儿药独占期（ODE），EMA的规定是10年。 延长的市场独占期也可以在产品首次获批后，针对新适应症的生命周期中开始运行。

　　5非孤儿药商业潜力

　　成为孤儿药之后还能够研究其他的罕见病或非罕见病适应症。相应地，作为非罕见病适应症获批的药，如果新适应症符合孤儿药标准也可以获得孤儿药地位。然而指定孤儿药享受的好处（额外的独占权、税收减免等）只适用于罕见病适应症，同时研发一个药的罕见病适应症和非罕见病适应症能够为生物制药企业带来额外的商业利益，包括能够更早进入市场，培养品牌知名度。包括Avastin，Enbrel，Herceptin，Humira和Remicade在内的药品都从指定孤儿药中获益。

　　罕见病研究很困难但很有价值，找到合适的合作伙伴，对监管和科学环境有清晰的认识之后，罕见病研究也是具有获利方式的。在这个重磅炸弹药物十分罕见的时代，这种研究路径也很难放弃。来源：昆泰医药